Энцефалопатия – патологическое изменение функций головного мозга невоспалительного генеза, вызванное различными факторами и проявляющееся разнообразными нервно-психическими нарушениями.

В основе развития печеночной энцефалопатии (ПЭ) лежат острые или хронические заболевания печени, сопровождающиеся выраженным снижением ее детоксицирующей функции; кроме того, важную роль играет формирование функциональных или органических шунтов между системами портального и общего кровообращения, ведущее к проникновению токсичных продуктов кишечного происхождения в головной мозг.

В практике наиболее часто разрешающими (“триггерными”) факторами для проявления или углубления ПЭ служат: желудочно-кишечное кровотечение, избыток пищевого белка, сопутствующая инфекция, прием алкоголя, передозировка некоторых лекарств (диуретики, барбитураты, фенотиазины, бензодиазепины и др.), искусственное портокавальное шунтирование, другие хирургические вмешательства, массивный парацентез.

ПЭ – это, как правило, обратимое нарушение функций центральной нервной системы (ЦНС) при печеночной недостаточности. Патогенетические механизмы, лежащие в основе неврологических расстройств при заболеваниях печени, сложны и изучены недостаточно полно и, по-видимому, носят характер комплексных.

По современным представлениям, в большинстве случаев главную роль играет воздействие на мозг эндогенных нейротоксинов, получивших название “медиаторы печеночной энцефалопатии”. Основным из них является аммиак.

Нарушение детоксикации аммиака в организме вызывает отек нейроглии и дисфункцию астроцитов.

Наряду с аммиаком токсическое воздействие на нервную систему оказывают другие эндогенные субстанции – меркаптаны, производные метионина, коротко- и среднецепочечные жирные кислоты, фенолы.

В немалой степени расстройства функций нервной системы связаны с нарушением аминокислотного равновесия, которое наблюдается при тяжелых заболеваниях печени вследствие расстройств белково-энергетического обмена. Отмечается повышенный расход аминокислот с разветвленной боковой цепью (лейцин, изолейцин, валин) в катаболических реакциях дезаминирования и относительное преобладание ароматических аминокислот (фенилаланин, тирозин, триптофан, гистидин).

В физиологических условиях фенилаланин и тирозин являются источниками синтеза преимущественно возбуждающих нейромедиаторов в ЦНС (диоксифенилаланин, дофамин и катехоламины). В условиях печеночной недостаточности в результате избытка ароматических аминокислот метаболизм исходных соединений протекает альтернативным путем с накоплением в ЦНС так называемых ложных нейротрансмиттеров, оказывающих тормозящее влияние (октопамин, фенилэтиламин, тирамин).

Помимо этого, развитию ПЭ способствуют повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера, нарушение транспорта энергетических субстратов в условиях отека нейроглии, повышение активности бензодиазепиновых рецепторов.

Характеристика клинических стадий ПЭ представлена в табл. 1. В практике также широко применяют психометрические тесты (тест связи чисел, тест линии, тест почерка, тест счета, тест пересказа), с помощью которых удается распознать начальные стадии неврологических расстройств. Дополнительными методами диагностики служат электроэнцефалография (ЭЭГ) и использование зрительных вызванных потенциалов; последняя методика с высокой точностью позволяет выявить ранние стадии энцефалопатии. По шкале комы Глазго оценивают состояние сознания.

В лечении ПЭ помимо необходимых традиционных мероприятий, включающих выявление и устранение разрешающих факторов, назначение очистительных клизм и антибиотиков, используется назначение препаратов, стимулирующих процессы обезвреживания “медиаторов энцефалопатии”.

Применение препаратов лактулозы, орнитин-аспартата способствует связыванию аммиака. В этом отношении наиболее мощным агентом является орнитин-аспартат, эффективность которого доказана в рандомизированных контролируемых исследованиях.

При побочном действии бензодиазепинов показано назначение антагониста бензодиазепиновых рецепторов – флумазенила.

Для коррекции аминокислотного равновесия при ПЭ показано энтеральное или парентеральное назначение препаратов аминокислот с разветвленной боковой цепью.

При ведении пациентов с печеночной недостаточностью необходимо помнить о том, что проводимое лечение не будет достаточно эффективным без адекватного обеспечения организма энергией. Процессы детоксикации аммиака, протекающие в печени и мышечной ткани, являются энергоемкими. Кроме того, обеспечение энергией позволяет уменьшить расход аминокислот с разветвленной боковой цепью в реакциях дезаминирования. Поскольку выраженность ПЭ коррелирует с потерей мышечной массы, мероприятия, направленные на сохранение мышечной массы, включая назначение аминокислот, обладающих анаболическим действием, также могут способствовать повышению эффективности терапии.

Мы провели сравнительное исследование эффективности двух препаратов – гепасола А и аминоплазмаля-гепа-10%, использующихся для лечения ПЭ. Оба препарата классифицируются как специальные средства для парентерального питания при ПЭ. Термин “специальное” означает, что данное средство разработано не для общей нутритивной поддержки, а для коррекции определенного типа нарушений.

Препарат Гепасол А, выпускаемый компанией “Hemopharm D.D.” (Югославия), – специальное средство для парентерального питания больных с заболеваниями печени и гипераммониемией. В состав препарата входят L-аргинин, аспарагиновая кислота, сорбит, L-яблочная кислота, рибофлавин (витамин В2), декспантенол (витамин В3), пиридоксин (витамин В6), никотинамид (витамин РР), также ионы Na+, K+, Cl-. Энергетическая ценность 1000 мл раствора гепасола А составляет 200 ккал. Осмолярность раствора 678 мОсм/л.

Главным лечебным действием гепасола А является способность снижать выраженность гипераммониемии. В этом отношении одними из наиболее важных действующих компонентов препарата являются L-аргинин, аспарагиновая кислота, яблочная кислота (малат), рибофлавин и пиридоксин.

Аспарагин и аргинин выступают в качестве субстратов орнитинового цикла синтеза мочевины, который происходит в печени. Яблочная кислота служит основой для пополнения запасов аспарагина в организме (рис. 1). Необходимо подчеркнуть еще раз, что процесс синтеза мочевины в орнитиновом цикле сопровождается существенными затратами энергии.

В условиях печеночной недостаточности важная компенсаторная нагрузка по обезвреживанию аммиака в организме ложится на мышечную систему. В миоцитах происходит связывание аммиака с a-кетоглутаратом и, в дальнейшем, с глутаматом с образованием глутамина. Дополнительным субстратом для синтеза a-кетоглутаровой кислоты может выступать малат, а для синтеза глутамата – аспартат. Пиридоксин выступает в роли кофермента в процессе переноса аминоацидогруппы на a-кетоглутарат (рис. 2). Данные процессы также являются энергоемкими.

Компонент гепасола А – аспартат – может оказывать анаболическое действие на мышечную ткань.

Гепасол А в своем составе содержит некоторые энергетические субстраты, такие как сорбит, яблочная кислота, и некоторые витамины – рибофлавин, пиридоксин, дексапантенол, никотинамид (рис. 3). Яблочная кислота и сорбит включаются в цикл Кребса. Рибофлавин – водорастворимый витамин, необходимый для проявления действия пиридоксина и никотиновой кислоты. Никотинамид служит для синтеза коферментов НАД и НАДФ, принимающих участие в переносе электронов в реакциях окисления и восстановления.

Пиридоксин является важнейшим катализатором процессов углеводного и жирового обмена (выступает в роли кофермента в цикле Кребса, при переносе карбоксильной группы). Декспантенол включается в коэнзим А, необходимый для различных ферментных процессов в организме. Декспантенол участвует в метаболизме углеводов, жирных кислот, глюконеогенезе, в синтезе стерола, стероидных гормонов, порфирина.

Аргинин и яблочная кислота снижают повышенный уровень свободных фенолов в крови за счет высокой способности соединения фенолов с глюкуроновой кислотой, субстратом для синтеза которых служат эти вещества.

Показаниями к назначению гепасола А являются:

ПЭ на фоне острых и хронических заболеваний печени;

энцефалопатия после наложения портосистемных анастомозов;

повышение уровня аммиака в крови после массивных повреждений тканей (например, при ожогах).

Препарат вводят внутривенно капельно в дозе 500 мл со скоростью 40 капель в 1 мин. Введение препарата можно повторять каждые 12 ч.

Режим дозирования гепасола А устанавливают индивидуально (желательно с учетом исходной концентрации аммиака в крови) и корригируют в зависимости от динамики состояния пациента.

Противопоказаниями к введению препарата служат:

почечная недостаточность,

хроническая сердечная недостаточность,

гемофилия,

терминальный илеит,

язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения,

подагра,

сахарный диабет,

холецистит,

повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Описаны следующие возможные побочные действия при применении гепасола А: тошнота, рвота, артериальная гипотензия, тахикардия, гиперкалиемия (при выраженных нарушениях функции печени и почек), гипофосфатемия (при сахарном диабете), повышенная утомляемость, потливость, гипертермия, цианоз.

При введении гепасола А необходимо помнить о возможности лекарственного взаимодействия его компонентов с некоторыми другими веществами. Так, совместное применение тиазидных диуретиков, аминофиллина с аргинином может сопровождаться повышением содержания инсулина в крови; спиронолактона с аргинином – повышением уровня калия в крови. Аргинин несовместим с тиопенталом.

Изониазид, пеницилламин, пероральные контрацептивы снижают метаболизм и эффективность пиридоксина.

Одновременное введение рибофлавина и тетрациклинов, эритромицина, линкомицина приводит к существенному снижению активности этих антибиотиков. Рибофлавин несовместим со стрептомицином.

На базе клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х.Василенко ММА им. И.М.Сеченова мы провели исследование, целью которого были оценка и сравнение эффективности и безопасности применения гепасола А и препарата аминокислот с разветвленной боковой цепью аминоплазмаля-гепа-10% в лечении ПЭ I–II стадии при хронических заболеваниях печени.

В исследование включены 45 больных, страдающих циррозом печени с явлениями ПЭ I–II стадии, которые случайно разделены на 3 группы по 15 человек: 2 группы исследования и 1 группа сравнения.

Пациенты 1-й группы получали терапию аминоплазмалем-гепа-10% в дозе 500 мл в сутки внутривенно капельно, параллельно с введением внутривенно капельно 400 мл изотонического раствора глюкозы. Одновременное введение раствора глюкозы уменьшает расход аминокислот в катаболических реакциях дезаминирования, свойственных печеночной недостаточности. Продолжительность лечения 5 дней.

Пациентам 2-й группы был назначен гепасол А по 500 мл внутривенно капельно каждые 12 ч. Продолжительность лечения 5 дней.

В качестве группы сравнения выступали 15 пациентов, которым проводили внутривенное капельное введение растворов плазмазаменителей (изотонический раствор глюкозы, хлорид натрия, гемодез) в объеме 800–1000 мл в сутки.

Между тремя группами не было достоверных различий по возрасту и полу (табл. 2).

В исследование не включали пациентов: 1) с наличием других причин психоневрологических расстройств; 2) с декомпенсированными заболеваниями сердечно-сосудистой, дыхательной систем; 3) страдающих декомпенсированным сахарным диабетом; 4) с признаками сепсиса; 5) с гепаторенальным синдромом или почечной недостаточностью другой природы; 5) принимающих снотворные и седативные препараты.

В исследование также не включали больных с ПЭ III–IV стадии из этических соображений в связи с необходимостью проведения им интенсивной терапии с использованием орнитин-аспартата.

Распределение пациентов по этиологии и тяжести цирроза печени достоверно не различалось в подгруппах. Преобладали больные алкогольным и вирусным циррозом печени класса С по Child-Pugh (рис. 4).

Разрешающими факторами энцефалопатии послужили кровотечения из эрозий желудка, присоединение бактериальных осложнений (пневмония, пиелонефрит).

Пациенты во всех трех группах получали также другие лекарственные средства, которые назначали в качестве патогенетической терапии цирроза печени и для борьбы с факторами, провоцировавшими развитие энцефалопатии, – спиронолактон, фуросемид и их комбинацию, антисекреторные препараты, соматостатин, пропранолол, антибиотики, всем пациентам проводили очистительные клизмы. Все пациенты получали лечебное питание с содержанием белка не более 0,8 г на 1 кг массы в сутки.

План наблюдения за состоянием больных в процессе лечения энцефалопатии подразумевал проведение ежедневного физикального исследования с оценкой выраженности энцефалопатии по критериям Herber (2000 г.) и шкале Глазго, теста связи чисел ежедневно, биохимического анализа крови (включающего анализ содержания Na+ и K+) на 1, 3 и 5-й дни лечения. Общий анализ крови и ЭКГ проводились в начале и в конце курса терапии.

Критерием эффективности лечения была регрессия проявлений энцефалопатии, критерием безопасности – отсутствие новых дополнительных жалоб, а также ухудшения лабораторных показателей, отражающих основные параметры гомеостаза, функцию печени и почек.

Статистическую обработку данных проводили с использованием компьютерной программы Statistica v5.5. Попарное сравнение показателей до лечения и по окончании терапии проводили с применением теста Уилкоксона. За критерий достоверности различий принято p <0,05.

На момент включения в исследование в группе пациентов, получавших лечение аминоплазмалем-гепа-10%, стадия ПЭ оценена как I у 6 больных, II – у 6 больных. По истечении 5-дневного курса терапии регрессия явлений ПЭ отмечена у 5 больных с исходной I стадией и у 4 больных с исходной II стадией. Выбыли из этой группы 3 больных в связи с углублением степени энцефалопатии на фоне геморрагических или септических осложнений цирроза печени.

Во 2-й группе, принимающей гепасол А, стадия энцефалопатии оценена как I у 6 больных, II – у 5 больных. По истечении 5-дневного курса терапии регрессия явлений ПЭ отмечена у 4 больных с исходной I стадией и у 3 больных с исходной II стадией. Выбыли из этой группы 4 больных в связи с углублением степени энцефалопатии на фоне геморрагических или септических осложнений цирроза печени.

Пациенты, у которых отмечено углубление энцефалопатии до III–IV стадии на фоне присоединившихся осложнений заболевания печени, были выведены из исследования, переведены на введение орнитин-аспартата и не включались в общее число получивших лечение по протоколу при статистическом анализе результатов.

В контрольной группе в течение 5 дней лечения в части случаев также отмечен положительный эффект лечения. Однако число больных, у которых наблюдали углубление энцефалопатии и которые в связи с этим были выведены из исследования и переведены на введение орнитин-аспартата, было большим – 8 пациентов.

На рис. 5 раздельно представлено число пациентов с энцефалопатией I и II стадии по дням лечения в различных группах.

Между группами пациентов, получавших лечение аминоплазмалем-гепа-10% и гепасолом А, не наблюдали существенного различия по эффективности.

Если оценивать эффект аминоплазмаля-гепа-10% и гепасола А с контрольной группой, то можно отметить, что эффективность данных препаратов оказалась выше; однако различие не было достоверным (p >0,05), что может объясняться недостаточно большим числом обследованных пациентов.

При анализе динамики показателей активности трансаминаз на фоне лечения отмечена тенденция к снижению активности АЛТ в процессе применения аминоплазмаля-гепа-10% (однако не обнаружено достоверного снижения этого показателя на 5-й день лечения). Существенных изменений других показателей, электролитного состава сыворотки, изменений на ЭКГ во всех трех группах больных в ходе лечения и спустя 3 дня наблюдения не зарегистрировано.

При введении аминоплазмаля-гепа-10% в половине случаев отмечен нежелательный эффект в виде появления металлического привкуса во рту, у 3 (20%) пациентов появлялась преходящая тошнота. Однако наличие этих побочных действий не оказало влияния на приверженность пациентов к лечению.

При применении гепасола А побочных действий не зарегистрировано. Таким образом, применение препаратов аминоплазмаль-гепа-10% и гепасол А у пациентов, страдающих циррозом печени с синдромом ПЭ I–II стадии, в комплексе со стандартными мероприятиями, применяющимися в лечении таких больных, сопровождалось положительной динамикой состояния (регрессия проявлений энцефалопатии) у большинства больных.

Проведение неспецифической дезинтоксикационной терапии (в форме введения растворов плазмазаменителей) пациентам в группе сравнения сопровождалось существенно меньшей частотой положительного ответа. Недостоверность статистических различий, по всей вероятности, объясняется недостаточно большим числом обследованных в подгруппах (с учетом числа выбывших из исследования).

При сравнении действия аминоплазмаля-гепа-10% и гепасола А продемонстрированы сходные результаты по времени развития положительного ответа и его выраженности.

Вероятно, учитывая наличие у сравниваемых препаратов анаболического действия, наиболее оптимально их назначение больным с нарушениями нутритивного статуса (что в особенности характерно для алкогольных поражений печени).

Оба препарата характеризуются удовлетворительной переносимостью. Серьезных побочных эффектов при их применении не зарегистрировано. У половины больных при введении аминоплазмаля-гепа-10% зарегистрированы негативные ощущения в виде неприятного привкуса во рту, преходящей тошноты. При введении гепасола А в нашем исследовании побочных эффектов не зарегистрировано вообще.

Хотя в нашей работе достоверной динамики трансаминаз и уровня билирубина не выявлено, в предшествующей работе В.Г.Радченко, О.Н.Радченко (Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; 2) получены данные о достоверном снижении этих показателей при назначении гепасола А.

Несовпадение полученных нами результатов с данными, представленными этими авторами, может объясняться различиями в построении исследований и характеристиках обследуемых больных.

Таким образом, согласно полученным нами данным можно сделать выводы о том, что:

гепасол А достаточно эффективен в лечении ПЭ I–II стадии на фоне цирроза печени;

учитывая анаболическое действие этих препаратов, вероятно, наиболее оптимально их назначение больным циррозом печени с нарушениями нутритивного статуса;

при сравнении действия аминоплазмаля-гепа-10% и гепасола А продемонстрированы сходные результаты по времени развития положительного ответа и его выраженности;

гепасол А характеризуется хорошей переносимостью; побочных эффектов при его введении не зарегистрировано.

ЛИТЕРАТУРА

Буеверов А.О., Маевская М.В. Трудные вопросы диагностики и лечения печеночной энцефалопатии. Клин. перспект. гастроэнтерол. и гепатол. 2005; 1: 25–30.

Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Золотаревский В.Б., ред. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. М.: Вести, 2002.

Ивашкин В.Т., Надинская М.Ю., Буеверов А.О. Печеночная энцефалопатия и методы ее метаболической коррекции. Бол. орг. пищевар. 2001; 3: 25–7.

Радченко В.Г., Радченко О.Н. Гепасол А в лечении хронических заболеваний печени с проявлениями системной энцефалопатии. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002; 2: 73–6.

Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей. Пер. с англ: Под ред. З.Д.Апросиной, Н.А.Мухина. М.: ГЕОТАР-Медицина, 1999.

Jeppsson B, Kjallman A, Aslund U et al. Effect of vegan and meat protein diets in mild chronic portal systemic encephalopathy. In: Capocaccia L, Ficher JE, Rossi-Fanelli F. (Eds). Hepatic Encephalopathy in Chronic Liver Failure. Plenum Press, New York. 1984; 359–68.